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Les composés à base de CBD renforcent les effets de la naloxone

Il y a eu une poussée récente aux États-Unis pour fabriquer de la naloxone -; un antidote opioïde à action rapide -; disponible sans ordonnance. Ce médicament a sauvé des vies, mais il est moins efficace contre les puissants opioïdes synthétiques, comme le fentanyl. Dans une tournure intéressante, les chercheurs se tournent maintenant vers le cannabidiol (CBD), un composant de la marijuana, comme alternative possible à l'antidote populaire. Aujourd'hui, une équipe rapporte des composés à base de CBD qui réduisent la liaison du fentanyl et renforcent les effets de la naloxone.

Les chercheurs présenteront leurs résultats lors de la réunion de printemps de l'American Chemical Society (ACS). ACS Spring 2023 est une réunion hybride qui se tient virtuellement et en personne du 26 au 30 mars et propose plus de 10 000 présentations sur un large éventail de sujets scientifiques.

Les composés de la classe du fentanyl représentent plus de 80 % des décès par surdose d'opioïdes, et ces composés ne vont nulle part; c'est tout simplement une trop grande tentation économique pour les concessionnaires. Étant donné que la naloxone est le seul médicament disponible pour inverser les surdoses, je pense qu'il est logique de rechercher des alternatives."

Alex Straiker, Ph. D., co-chercheur principal du projet

Une nouvelle option pourrait prendre l'une des deux formes, selon Michael VanNieuwenhze, Ph. D., l'autre co-investigateur principal du projet.

"Idéalement, nous aimerions découvrir un substitut plus puissant pour la naloxone », dit VanNieuwenhze. « Cependant, trouver quelque chose qui fonctionne en synergie avec elle, réduisant la quantité nécessaire pour traiter une surdose, serait également un succès. »

Jessica Gudorf, une étudiante diplômée du groupe de VanNieuwenhze, présente le travail lors de la réunion. Tous les chercheurs sont à l'Université de l'Indiana à Bloomington.

Les opioïdes sont une classe de composés qui sont prescrits pour traiter la douleur et sont parfois vendus illégalement. S'ils sont pris en excès, les médicaments peuvent interférer avec la respiration, les rendant potentiellement mortelles. Les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis estiment que plus d'un demi-million de personnes sont mortes d'overdoses impliquant des opioïdes entre 1999 et 2020. Ce bilan continue de grimper.

Comparativement à d'autres composés de cette classe, comme l'héroïne ou la morphine, le fentanyl et ses autres parents synthétiques se lient plus étroitement aux récepteurs opioïdes du cerveau. La naloxone inverse une surdose en entrant en compétition avec les molécules de médicament pour les mêmes sites de liaison sur les récepteurs. Mais parce que le fentanyl se lie si facilement, il a une longueur d'avance sur la naloxone, et des preuves de plus en plus nombreuses suggèrent que l'inversion de ces types de surdoses peut nécessiter plusieurs doses de l'antidote.

À ce stade, les chercheurs ont étudié de manière exhaustive la stratégie adoptée par la naloxone, mais ils n'ont pas encore trouvé de moyen d'améliorer ses performances, dit Gudorf. "Notre travail ouvre la porte à la fabrication de nouveaux bloqueurs qui fonctionnent selon un mécanisme différent", explique-t-elle.

Des recherches antérieures suggérant que le CBD peut interférer avec la liaison aux opioïdes ont inspiré l'effort actuel. Dans une recherche publiée en 2006, un groupe basé en Allemagne a conclu que le CBD entravait indirectement la liaison des opioïdes, en modifiant la forme du récepteur. Lorsqu'il est utilisé avec de la naloxone, ils ont découvert que le CBD accélérait l'effet du médicament, forçant les récepteurs à libérer des opioïdes.

Pour augmenter ces effets, Gudorf a modifié la structure du CBD pour générer des dérivés. Taryn Bosquez-Berger, une étudiante diplômée du groupe de Straiker, a testé ces nouveaux composés dans des cellules avec une substance appelée DAMGO, un opioïde utilisé uniquement dans les études en laboratoire. Pour mesurer leur succès, elle a surveillé un signal moléculaire qui diminue lorsque ce type de médicament se lie. Armée des commentaires de ces expériences, Gudorf a affiné les structures qu'elle a générées.

Au final, ils ont réduit le champ à 15, qu'ils ont testé à différentes concentrations contre le fentanyl, avec et sans naloxone. Plusieurs dérivés pourraient réduire la liaison du fentanyl même à ce que Bosquez-Berger a décrit comme des concentrations "incroyablement faibles", tout en surpassant les performances de blocage des opioïdes de la naloxone. Deux d'entre eux ont également montré un effet synergique lorsqu'ils sont combinés avec l'antidote.

L'équipe a depuis commencé à tester les dérivés les plus efficaces chez la souris. Dans ces expériences, ils étudient si ces composés modifient les comportements associés à la prise de fentanyl.

"Nous espérons que notre approche mènera à la naissance de nouveaux traitements qui, entre les mains du personnel d'urgence, pourraient sauver encore plus de vies", déclare Bosquez-Berger.