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Impact du cannabidiol sur les réponses immunitaires innées cellulaires aux gènes du SRAS-CoV-2

La pandémie actuelle de maladie à coronavirus (2019), causée par l'épidémie rapide de coronavirus-2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), a fait plus de 6,2 millions de morts dans le monde. La vaccination COVID-19 a réduit le taux de mortalité et les hospitalisations dues à l'infection par le SRAS-CoV-2, cependant, en raison de l'émergence de nouvelles variantes du virus, son efficacité a diminué. Par conséquent, des thérapeutiques et des prophylactiques plus efficaces sont nécessaires pour lutter contre le COVID-19.

Étude: Effet du cannabidiol sur l'apoptose et l'interféron cellulaire et les réponses génétiques stimulées par l'interféron au SRAS-CoV-2 gènes ORF8, ORF10 et protéine M. Crédit d'image: 271 EAK MOTO / Shutterstock

Contexte

Les scientifiques ont observé une homologie importante dans les séquences génomiques du SARS-CoV-2 et du SARS-CoV-1. La similitude des génomes a aidé les chercheurs à identifier les protéines et à comprendre leur fonction dans la manifestation de la maladie. Cependant, le gène du SRAS-CoV-2 code pour une nouvelle protéine, le cadre de lecture ouvert 10 (ORF10), dont la fonction reste largement inconnue. Les scientifiques ont caractérisé cette protéine et ont découvert que l'ORF10 est associée à la suppression de l'immunité innée. Des études antérieures ont révélé que l'ORF contenait des épitopes de lymphocytes T cytotoxiques.

Outre ORF10, un autre gène du SRAS-CoV-2 qui n'est pas bien compris est ORF8. Plusieurs études ont suggéré que l'ORF8 est associé à l'évasion des réponses immunitaires de l'hôte, à l'initiation du stress du réticulum endoplasmique et au développement de tempête de cytokines via l'activation de la voie de l'interleukine (IL)-17.

Les IFN de type I (IFNα et IFNβ) sont des cytokines produites au stade précoce de l'infection et impliquées dans le recrutement d'immunocytes capables d'inhiber la réplication virale. L'IFN de type II (IFNγ) active les neutrophiles et les macrophages, qui peuvent supprimer la réplication du virus. Les gènes stimulés par l'IFN de type III (IFNλ) (ISG) fonctionnent comme un effecteur en aval pour induire l'apoptose. Ces gènes appartiennent à la famille des 2'-5'-oligoadenylate synthetase (OAS). Cependant, l'activation de cette voie est faible dans le SRAS-CoV-2, contrairement au SRAS-CoV-1 et au syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV). Une étude précédente a indiqué que l'activation de la voie OAS-RNase L pourrait être une stratégie pharmacologique efficace pour supprimer l'infection au COVID-19.

Une nouvelle étude

Une nouvelle étude publiée dans la revue Sciences de la vie s'est concentrée sur l'examen des effets des gènes ORF8 et ORF10 et du SRAS- Protéine CoV-2 Membrane (M) sur l'apoptose. De plus, les scientifiques ont étudié plus en détail le rôle des gènes susmentionnés et de la protéine SARS-CoV-2 M dans l'expression des IFN et l'activation des effecteurs en aval. Des études antérieures ont montré que les gènes ORF8 et ORF10 peuvent supprimer les réponses IFN de type I et III.

Dans cette étude, les auteurs ont évalué l'expression de ces gènes seuls ainsi qu'en association avec le cannabidiol (CBD). Le CBD est un phytoconstituant non psychotrope majeur isolé du  Cannabis sativa et a été émis l'hypothèse comme candidat thérapeutique contre l'infection par le SRAS-CoV-2. Des études antérieures ont révélé que le CBD possède des propriétés anti-inflammatoires et peut protéger les cellules du stress métabolique associé à une infection virale.

Dans cette étude, les scientifiques ont transfecté des cellules HEK293 avec des plasmides exprimant le vecteur de contrôle, ORF8, ORF10 ou protéine M, et les marqueurs d'apoptose ont été déterminés après 24 heures. De plus, les chercheurs ont évalué l'IFN et l'expression génique stimulée par l'IFN après 14 heures, avec ou sans CBD. Les auteurs ont également étudié des cellules transfectées avec de l'acide polyinosinique:polycytidylique (Poly (I: C)) comme modèle général d'infection virale à ARN.

Principaux résultats

Dans la présente étude, les scientifiques ont observé une diminution dose-dépendante du nombre de cellules par puits lorsque les cellules transfectées avec des plasmides exprimant ORF8, ORF10 ou la protéine M étaient traitées avec CDB. Cependant, des résultats similaires n'ont pas été observés en l'absence de traitement au CBD.

Les auteurs ont rapporté que l'expression des gènes du SARS-CoV-2 ORF8, ORF10 et de la protéine M seule ne pouvait pas induire l'apoptose. Cette découverte est conforme à une étude précédente qui a rapporté que l'induction de l'apoptose était absente dans les échantillons nasopharyngés de patients COVID-19. L'étude actuelle a montré que l'apoptose manquait dans le groupe témoin (sans CBD), en revanche, le CBD augmentait l'induction de l'apoptose précoce et tardive dans le groupe traité (avec CBD). Cette découverte indique que le CBD peut supprimer l'infection virale en favorisant l'élimination des cellules infectées.

Dans cette étude, les chercheurs ont émis l'hypothèse que l'augmentation de l'induction de l'IFN et de l'ISG pourrait être la raison de l'augmentation de l'apoptose dans le groupe traité. Cette étude a rapporté que le CBD régule l'expression des gènes de la famille OAS (OAS1, OAS2, OAS3 et OASL), qui a été considérée comme un puissant médiateur de l'apoptose liée au virus. Les auteurs ont rapporté que le CBD augmentait la réponse antivirale cellulaire au Poly (I: C).

Conclusion

L'étude actuelle a démontré que le CBD améliore la réponse immunitaire innée antivirale basée sur trois gènes du SARS-CoV-2, c'est-à-dire ORF 8, ORF 10 et la protéine M. Cette étude a également indiqué que le CBD pourrait amorcer de manière prophylactique la réponse antivirale innée des cellules pour les préparer à une meilleure réponse antivirale. Les auteurs ont déclaré que les cellules HEK293 seules n'étaient pas entièrement capables de répondre aux gènes du SRAS-CoV-2; cependant, lorsqu'il a été amorcé avec du CBD, une réponse immunitaire supérieure a été observée. Cette découverte implique que le CBD peut amorcer les composants du système immunitaire inné et améliorer la préparation des cellules pour combattre une infection virale de type ARN sans activer l'apoptose. Par conséquent, à l'avenir, ce composé pourrait être considéré comme un agent thérapeutique potentiel contre l'infection par le SRAS-CoV-2.