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Explorer l'utilité potentielle des inhibiteurs des canaux calciques dans l'infection par le SRAS-CoV-2

Vers la fin de 2019, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) est apparu sur la scène et a pratiquement fermé le monde pendant plusieurs mois. Depuis lors, une reprise lente et incomplète a été observée, due en grande partie à l'immunité acquise au niveau de la population à la suite d'infections généralisées et de la vaccination à grande échelle.

L'hésitation à l'égard des vaccins et le manque d'approvisionnement en vaccins de nombreux pays en développement menacent le succès des mesures de santé publique destinées à mettre fin à la maladie à coronavirus 2019 (Pandémie de covid-19.

La surcharge répétée imposée par le nombre élevé d'hospitalisations et le nombre effroyable de décès dans les établissements de santé et les travailleurs indique la nécessité de développer d'autres mesures efficaces pour faire face aux vagues croissantes de cas provoquées par l'émergence de variantes successives de le virus, avec une transmissibilité et des caractéristiques d'évasion immunitaire plus élevées.

Un nouvel article, publié dans Cells , discute du rôle des voies de signalisation du calcium comme cibles d'inhibition dans de nouvelles voies thérapeutiques antivirales potentielles.

Contexte

Le calcium est impliqué dans de multiples voies physiologiques essentielles, et est connu comme le second messager, médiant la transmission du signal d'un tissu excitable à un autre via une chaîne chimique, ainsi que étant le déclencheur de plusieurs voies en cascade. Cela se voit, par exemple, dans la contraction musculaire, la signalisation cellulaire et la réponse immunitaire.

Conformément à la place centrale du calcium dans les processus corporels, les concentrations de calcium dans la cellule et dans les compartiments des organites cellulaires sont maintenues dans des limites très strictes, en utilisant diverses méthodes énergivores, notamment les pompes moléculaires, les canaux ioniques et ATPases. Le mouvement des ions calcium est gravement perturbé lors d'infections virales, car la particule infectieuse détourne les voies de signalisation cellulaire pour se répliquer dans la cellule infectée.

Au sein des coronavirus également, les protéines de l'enveloppe virale se sont avérées agir comme des canaux ioniques calcium dans les principaux organites de traitement des protéines comme le compartiment intermédiaire de l'appareil de Golgi du réticulum endoplasmique (ERGIC). Il en résulte l'activation d'inflammasomes de type NLRP3.

Les inflammasomes sont des oligomères protéiques dont la formation est déclenchée par la présence de motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMP). Ces complexes forment des récepteurs qui activent les voies des cytokines dépendantes de la caspase qui provoquent la pyroptose.

Avec le SRAS-CoV-2 également, la liaison au calcium est considérée comme favorisant les interactions virus-cellule hôte. Par exemple, les voies de signalisation du calcium ont également été considérées comme des voies thérapeutiques.

Plus tôt, les inhibiteurs calciques ont été testés avec succès contre les virus de la grippe, le virus de l'encéphalite japonaise et le virus Ebola, entre autres. Le papier courant discute le potentiel pour l'utilisation des inhibiteurs de calcium dans les infections SARS-CoV-2.

Que révèle l'étude?

L'entrée du calcium dans les cellules se fait via plusieurs types de canaux calciques.

Les canaux ioniques calcium voltage-dépendants se trouvent principalement dans la membrane cellulaire des cellules excitables. La dépolarisation membranaire provoque l'afflux rapide de calcium, déplaçant le potentiel membranaire vers le côté positif. Ce sont les canaux permettant le mouvement le plus rapide des ions calcium dans le cytosol et se retrouvent donc dans les tissus excitables, notamment les stimulateurs cardiaques, neuronaux ou certains types de cellules cardiaques, ainsi que les cellules musculaires squelettiques.

Ils interviennent dans la sécrétion d'hormones, la contraction cardiaque, les signaux visuels et la libération de neurotransmetteurs, et sont ciblés dans le traitement de plusieurs maladies. Plusieurs inhibiteurs de ces canaux, tels que l'amlodipine, la nifédipine, la félodipine, le vérapamil et le diltiazem sont également testés pour l'infection actuelle.

Parmi celles-ci, la nifédipine et la félodipine ont une activité hautement sélective, tandis que la première, avec l'amlodipine, réduit également le risque de décès et d'intubation chez les personnes âgées atteintes de COVID-19 sévère. Cela pourrait être dû à la relaxation des muscles lisses du système vasculaire pulmonaire, améliorant l'hypoxie. Le traitement par inhibiteurs calciques était associé à un effet anti-inflammatoire et donc à une probabilité réduite de tempête de cytokines.

Une nouvelle petite molécule naturelle d'origine végétale, appelée néférine, a également été identifiée comme un inhibiteur potentiel de l'entrée du virus et a montré une inhibition de 75 % de l'infection dans les cultures cellulaires dans un pseudovirus test, en inhibant les canaux calciques dans la membrane cellulaire. Un chélateur de calcium, BAPTA-AM, s'est également avéré inhiber de manière significative l'entrée virale.

Les canaux exploités par les réserves s'ouvrent lorsque les réserves de calcium du réticulum endoplasmique (ER) intracellulaire sont épuisées, produisant un courant CRAC sélectif pour le Ca2+ (ICRAC). L'effet est l'activation de la phospholipase C (PLC), avec la libération subséquente d'inositol trisphosphate cytosolique (IP3) et la sortie du calcium le long des récepteurs IP3. Cela conduit à l'activation du canal CRAC.

Les canaux CRAC régulent les canaux calciques dans plusieurs cellules, y compris les cellules T, où ils sont activés par la stimulation des récepteurs des cellules T (TCR). Les anomalies de cette voie conduisent à la survenue d'un déficit immunitaire combiné sévère (SCID) suite à des mutations ponctuelles au niveau de sites stratégiques. Les cellules T formées chez ces patients présentent une activité proliférative et fonctionnelle réduite après exposition à l'antigène, entraînant des infections virales chroniques et récurrentes.

Les canaux CRAC sont ainsi impliqués dans l'activité des lymphocytes T cytotoxiques contre les virus. Ces cellules fournissent également une protection durable contre la réinfection via la génération et la maintenance des cellules T mémoire, en collaboration avec les cellules T auxiliaires. Les cellules T mémoire font partie d'une réponse immunitaire cellulaire adaptative robuste, se développant rapidement lors de l'exposition au même virus ou à un virus secondaire, puis formant des cellules T effectrices qui éliminent les cellules infectées.

Les canaux CRAC sont également importants pour l'interaction antigène-TCR qui entraîne l'activation des lymphocytes T, ce qui confirme la présence d'une boucle de rétroaction positive entre la signalisation calcique accrue par le TCR après une exposition répétée à l'antigène et l'activation des lymphocytes T. Outre ce rôle évident dans l'immunité antivirale, les canaux CRAC peuvent également être impliqués dans la lésion hyperinflammatoire de l'endothélium pulmonaire et la tempête de cytokines, observée chez certains patients après une infection par le SRAS-CoV-2.

Avec l'inactivation d'une protéine clé dans ce processus, la protéine STIM1, la cellule a affiché des réponses élevées à l'interféron-1 qui ont conduit à une résistance robuste au virus. à l'inverse, l'inactivation du gène Orai1 a conduit à une infection facile par le virus en raison de la diminution de l'expression des facteurs de transcription dépendants du calcium qui codent pour les molécules antivirales.

Les inhibiteurs du canal CRAC pourraient être utiles dans le traitement des cas de COVID-19 sévère. Une nouvelle formulation de nanoémulsion de CM4620, nommée Auxora, est actuellement en phase 2 d'essais pour le traitement de la pancréatite aiguë. Cependant, dans de telles conditions, il inhibe l'inflammation dans les poumons causée par l'afflux de calcium, réduisant simultanément l'inflammation médiée par les cytokines.

Des réductions encourageantes du temps de récupération ont été observées dans les pneumonies sévères à COVID-19 lorsqu'elles étaient traitées avec Auxora par rapport aux soins standard, avec des réductions similaires dans la proportion nécessitant une intubation. Cet agent peut protéger l'endothélium pulmonaire et également supprimer le pic de production de cytokines inflammatoires.

D'autres protéines auxiliaires pourraient réguler le trafic du canal CRAC, comme la protéine de choc thermique chaperon 27 (HSP27) qui favorise l'expression de STIM1. Les vaccins HSP27 sont considérés comme un agent potentiel pour prévenir l'inflammation sévère associée au COVID-1, favoriser la réparation et la repousse endothéliales et augmenter la production de globules blancs.

Cav-1 (Caveolin-1) est une autre protéine auxiliaire multifonctionnelle du canal calcique, avec plusieurs sites de liaison sur le SARS-CoV-2. Cependant, son absence sur le syncytiotrophoblaste placentaire peut expliquer l'absence de transmission verticale du virus chez la femme enceinte.

Les canaux à potentiel de récepteur transitoire (TRP) forment une grande famille, dont notamment TRPV5 et TRPV6 transportent sélectivement les ions calcium. L'expression des canaux TRP dans les tissus infectés par le virus peut être liée à l'entrée virale, au trafic dans les endosomes pour favoriser l'entrée virale et à la réponse systémique à l'infection. Ceux-ci fournissent donc un environnement favorable aux virus et contribuent largement au système de signalisation du calcium chez les hôtes infectés.

Il a été rapporté que le cumin noir réduisait la gravité des symptômes du COVID-19 et éliminait le virus, lorsqu'il était administré sur deux semaines, peut-être en raison de la présence de thymoquinone et impliquant peut-être la suppression du canal TRP. D'autres candidats potentiels incluent le cannabidiol (CBD) du cannabis, qui utilise plusieurs canaux TRP comme récepteurs, ainsi que la berbamine, le resvératrol, la quercétine et la curcumine, entre autres. Les épices comme le gingembre, les piments forts, le curcuma et le poivre, ainsi que les oignons, contiennent des composés anti-inflammatoires qui interagissent également avec ces canaux.

Implications

L'utilisation d'inhibiteurs calciques peut être utile dans le traitement de l'infection par le SRAS-CoV-2 en prévenant les changements pathologiques dans la cellule infectée, médiés par les ions calcium. Le trafic de calcium au sein de la cellule infectée est un sujet qui mérite d'être étudié plus avant, et son inhibition peut donc être une méthode intéressante pour cibler le virus à différents niveaux, en exploitant les différents types de canaux calciques.

L'inhibition de ces canaux doit également prendre en compte les nombreux et divers effets hors cible, tels que ceux qui suivent l'inhibition des canaux CRAC, car ceux-ci se retrouvent dans tout l'organisme hôte. L'inhibition complète du CRAC n'est donc pas nécessaire, selon toute probabilité, pour obtenir une efficacité antivirale.

D'autre part, Auxora a montré un bénéfice potentiel dans le traitement de la pancréatite aiguë, et son rôle dans le COVID-19 reste à démontrer. Une exploration plus détaillée de la cible et des effets secondaires devra être effectuée pour élucider la valeur des inhibiteurs des canaux calciques, ainsi que l'hypocalcémie thérapeutique ou la supplémentation en calcium.

Dans l'ensemble, étant donné la multitude d'indications selon lesquelles les BCC [bloquants des canaux calciques] peuvent contribuer à un meilleur résultat de la maladie COVID-19, il pourrait être utile de se concentrer recherche dans ce sens tout en gardant un œil sur le futur état endémique du SARS-CoV-2.