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Un estudio aclara cómo el cannabidiol reduce las convulsiones en la epilepsia pediátrica resistente al tratamiento

Un estudio revela una forma previamente desconocida en la que el cannabidiol (CBD), una sustancia que se encuentra en el cannabis, reduce las convulsiones en muchas formas de epilepsia pediátrica resistentes al tratamiento.

Dirigido por investigadores de la Escuela de Medicina Grossman de la NYU, el nuevo estudio encontró que el CBD bloqueaba las señales transportadas por una molécula llamada lisofosfatidilinositol (LPI). Se cree que la LPI, que se encuentra en las células cerebrales llamadas neuronas, amplifica las señales nerviosas como parte de la función normal, pero puede ser secuestrada por una enfermedad para promover las convulsiones.

Publicado en línea el 13 de febrero en Neuron, el trabajo confirmó un hallazgo anterior de que el CBD bloquea la capacidad de LPI para amplificar las señales nerviosas en una región del cerebro llamada hipocampo. Los hallazgos actuales argumentan por primera vez que LPI también debilita las señales que contrarrestan las convulsiones, lo que explica aún más el valor del tratamiento con CBD.

Nuestros resultados profundizan la comprensión del campo de un mecanismo central que induce las convulsiones, con muchas implicaciones para la búsqueda de nuevos enfoques de tratamiento".

Richard W. Tsien, PhD, autor correspondiente, presidente del Departamento de Fisiología y Neurociencia de NYU Langone Health

"El estudio también aclaró, no solo cómo el CBD contrarresta las convulsiones, sino más ampliamente cómo se equilibran los circuitos en el cerebro", agrega el Dr. Tsien, también director del Instituto de Neurociencia Langone de la Universidad de Nueva York."Los desequilibrios relacionados están presentes en el autismo y la esquizofrenia, por lo que el artículo puede tener un impacto más amplio".

Un bucle causante de enfermedades

Los resultados del estudio basarse en cómo cada neurona "dispara" para enviar un pulso eléctrico a una extensión de sí misma hasta que llega a una sinapsis, la brecha que la conecta con la siguiente célula en una vía neuronal. Cuando llega al final de la célula antes de la sinapsis, el pulso desencadena la liberación de compuestos llamados neurotransmisores que flotan a través de la brecha para afectar a la siguiente célula en la línea. Al cruzar, tales señales alientan a la célula a disparar (excitación) o aplican los frenos al disparar (inhibición). El equilibrio entre los dos es esencial para la función cerebral; demasiada excitación promueve las convulsiones.

El nuevo estudio analizó varios modelos de roedores para explorar los mecanismos detrás de las convulsiones, a menudo midiendo los flujos de corriente eléctrica que transportan información con electrodos de punta fina. Otros experimentos observaron el efecto de LPI mediante la eliminación genética de su principal compañero de señalización o midiendo la liberación de LPI después de las convulsiones.

Las pruebas confirmaron hallazgos anteriores de que la LPI influye en las señales nerviosas al unirse a una proteína llamada receptor 55 acoplado a G (GPR55) en las superficies de las células neuronales. Se descubrió que esta interacción presináptica LPI-GPR55 causaba la liberación de iones de calcio dentro de la célula, lo que animaba a las células a liberar glutamato, el principal neurotransmisor excitador.

Además, cuando LPI activó GPR55 en el otro lado de la sinapsis, debilitó la inhibición al disminuir el suministro y la disposición adecuada de las proteínas necesarias para la inhibición. Colectivamente, esto crea un mecanismo doble "peligroso" para aumentar la excitabilidad, dicen los autores.

El equipo de investigación descubrió que la ingeniería genética de ratones para que carecieran de GPR55, o el tratamiento de ratones con CBD derivado de plantas antes de los estímulos inductores de convulsiones, bloqueaba los efectos mediados por LPI en la transmisión sináptica excitatoria e inhibitoria. Si bien estudios anteriores habían implicado a GPR55 como un objetivo del CBD para reducir las convulsiones, el trabajo actual proporcionó un mecanismo de acción propuesto más detallado.

Los autores proponen que el CBD bloquea un "bucle de retroalimentación positiva" en el que las convulsiones aumentan la señalización de LPI-GPR55, lo que probablemente fomenta más convulsiones, lo que a su vez aumenta los niveles de LPI y GPR55. El círculo vicioso propuesto proporciona un proceso que podría explicar las crisis epilépticas repetidas, aunque se necesitan estudios futuros para confirmarlo.

Además, el estudio actual examinó el cannabinoide de origen vegetal CBD, pero los autores señalan que la LPI es parte de una red de señalización que incluye "endocannabinoides" como el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) que se encuentran naturalmente en los tejidos humanos. Los receptores objetivo LPI y 2-AG también están regulados por el CBD, pero tienen diferentes acciones en la sinapsis. Mientras que el LPI amplifica las señales eléctricas entrantes, los endocannabinoides como el 2-AG responden al aumento de la actividad cerebral reduciendo la liberación de neurotransmisores de las células nerviosas. Curiosamente, LPI y 2-AG se pueden convertir entre sí mediante la acción de enzimas.

"Teóricamente, el cerebro podría controlar la actividad al alternar entre LPI pro-excitatorio y las acciones restauradoras de 2-AG", dice el primer autor del estudio, Evan Rosenberg, PhD, becario postdoctoral en el laboratorio Tsien. "Los diseñadores de fármacos podrían inhibir las enzimas que sustentan la producción de LPI o promover su conversión a 2-AG, como un enfoque adicional para controlar las convulsiones. La LPI también podría servir como biomarcador de convulsiones o predictor de la respuesta clínica al CBD, proporcionando un área de futuro investigación."

Junto con el Dr. Tsien y el Dr. Rosenberg, los autores del estudio en el Departamento de Neurociencia y Fisiología y el Instituto de Neurociencia de NYU Langone fueron Simon Chamberland, Erica Nebet, Xiaohan Wang, Sam McKenzie, Alejandro Salah, Nicolas Chenouard, Simon Sun y György Buzsáki, MD, PhD. Los autores de NYU Langone también fueron Orrin Devinsky, MD, en el Departamento de Neurología, Rebecca Rose en la División de Tecnologías de Investigación Avanzada y Drew R. Jones, PhD, en el Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular.