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Explorando la utilidad potencial de los inhibidores de los canales de calcio en la infección por SARS-CoV-2

Hacia fines de 2019, apareció en escena el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), y prácticamente paralizó el mundo durante los siguientes meses. Desde entonces, se ha observado una recuperación lenta e incompleta, debido en gran parte a la inmunidad adquirida a nivel de la población por las infecciones generalizadas y por la vacunación a gran escala.

La vacilación de las vacunas y el déficit en el suministro de vacunas a muchos países en desarrollo amenaza el éxito de las medidas de salud pública destinadas a poner fin a la enfermedad por coronavirus 2019 (Pandemia de COVID-19.

El sobreesfuerzo repetido que imponen las altas cifras de hospitalizaciones y las cifras aterradoras de muertes en los establecimientos y trabajadores de la salud indica la necesidad de desarrollar otras medidas eficaces para hacer frente a las crecientes oleadas de casos impulsadas por la aparición de sucesivas variantes de el virus, con mayor transmisibilidad y características de escape inmune.

Un nuevo artículo, publicado en Cells , analiza el papel de las vías de señalización del calcio como objetivos de inhibición en nuevas vías terapéuticas antivirales potenciales.

Antecedentes

El calcio participa en múltiples vías fisiológicas esenciales y se conoce como el segundo mensajero, mediando la transmisión de la señal de un tejido excitable a otro a través de una cadena química, así como siendo el desencadenante de varias vías en cascada. Esto se ve, por ejemplo, en la contracción muscular, la señalización celular y la respuesta inmunitaria.

De acuerdo con el lugar central del calcio en los procesos corporales, las concentraciones de calcio dentro de la célula y dentro de los compartimentos de los orgánulos celulares se mantienen dentro de límites muy estrictos, utilizando varios métodos intensivos en energía que incluyen bombas moleculares, canales iónicos y ATPasas. El movimiento de los iones de calcio se interrumpe severamente durante las infecciones virales, ya que la partícula infecciosa secuestra las vías de señalización celular para replicarse dentro de la célula infectada.

Dentro de coronavirus también, se ha descubierto que las proteínas de la envoltura viral actúan como canales de iones de calcio dentro de orgánulos clave de procesamiento de proteínas como el compartimento intermedio del aparato de Golgi del retículo endoplásmico (ERGIC). Esto da como resultado la activación de inflamasomas del tipo NLRP3.

Los inflamasomas son oligómeros de proteínas, cuya formación se desencadena por la presencia de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Estos complejos forman receptores que activan vías de citoquinas dependientes de caspasa que causan piroptosis.

También con el SARS-CoV-2, se considera que la unión del calcio promueve las interacciones virus-célula huésped. Por ejemplo, las vías de señalización del calcio también se han considerado vías terapéuticas.

Anteriormente, los bloqueadores de los canales de calcio se probaron con éxito contra los virus de la gripe, el virus de la encefalitis japonesa y el virus del Ébola, entre otros. El documento actual analiza el potencial para el uso de inhibidores de calcio en las infecciones por SARS-CoV-2.

¿Qué mostró el estudio?

La entrada de calcio en las células se produce a través de varios tipos de canales de calcio.

Los canales iónicos de calcio controlados por voltaje se encuentran principalmente en la membrana celular de las células excitables. La despolarización de la membrana provoca la entrada rápida de calcio, desplazando el potencial de la membrana hacia el lado positivo. Estos son los canales que permiten el movimiento más rápido de los iones de calcio en el citosol y, por lo tanto, se encuentran en los tejidos excitables, incluidos los marcapasos, las neuronas o ciertos tipos de células cardíacas, así como las células del músculo esquelético.

Intervienen en la secreción de hormonas, la contracción del corazón, las señales visuales y la liberación de neurotransmisores, y están destinados al tratamiento de varias enfermedades. Varios inhibidores de estos canales, como amlodipina, nifedipina, felodipina, verapamilo y diltiazem, también se están probando para la infección actual.

Entre estos, el nifedipino y el felodipino tienen una actividad altamente selectiva, mientras que el primero, junto con el amlodipino, también reduce el riesgo de muerte e intubación entre los ancianos con COVID-19 grave. Esto podría deberse a la relajación del músculo liso de la vasculatura pulmonar, mejorando la hipoxia. El tratamiento con bloqueadores de los canales de calcio se asoció con un efecto antiinflamatorio y, por lo tanto, con una probabilidad reducida de tormenta de citoquinas.

Una nueva molécula pequeña natural derivada de plantas, llamada neferina, también se identificó como un posible inhibidor de la entrada del virus y mostró una inhibición del 75 % de la infección en cultivos celulares en un pseudovirus ensayo, al inhibir los canales de calcio en la membrana celular. También se descubrió que un quelante de calcio, BAPTA-AM, inhibía significativamente la entrada viral.

Los canales operados por almacenamiento se abren cuando se agotan los depósitos de calcio del retículo endoplásmico intracelular (ER), lo que produce una corriente CRAC selectiva de Ca2+ (ICRAC). El efecto es la activación de la fosfolipasa C (PLC), con la posterior liberación de trifosfato de inositol (IP3) citosólico y la salida de calcio a lo largo de los receptores IP3. Esto conduce a la activación del canal CRAC.

Los canales CRAC regulan los canales de calcio en múltiples células, incluidas las células T, donde se activan mediante la estimulación del receptor de células T (TCR). Las anomalías en esta vía conducen a la aparición de inmunodeficiencia combinada grave (SCID) después de mutaciones de un solo punto en sitios estratégicos. Las células T formadas en tales pacientes muestran una actividad proliferativa y funcional reducida después de la exposición al antígeno, lo que da como resultado infecciones virales crónicas y recurrentes.

Los canales CRAC están por lo tanto involucrados en la actividad de las células T citotóxicas contra los virus. Estas células también brindan una protección duradera contra la reinfección a través de la generación y el mantenimiento de células T de memoria, en colaboración con las células T colaboradoras. Las células T de memoria son parte de una respuesta inmunitaria celular adaptativa sólida, que se expande rápidamente al exponerse al mismo virus o a un virus secundario y luego forma células T efectoras que eliminan las células infectadas.

Los canales CRAC también son importantes para la interacción antígeno-TCR que da como resultado la activación de las células T, lo que respalda la presencia de un bucle de retroalimentación positiva entre la señalización de calcio aumentada por TCR después de la exposición repetida al antígeno y la activación de las células T. Además de este papel obvio en la inmunidad antiviral, los canales CRAC también pueden estar involucrados en la lesión hiperinflamatoria del endotelio pulmonar y la tormenta de citoquinas, que se observa en algunos pacientes después de la infección por SARS-CoV-2.

Con la desactivación de una proteína clave en este proceso, la proteína STIM1, la célula mostró respuestas altas de interferón-1 que condujeron a una fuerte resistencia al virus. por el contrario, la desactivación del gen Orai1 condujo a una fácil infección con el virus debido a la expresión reducida de factores de transcripción dependientes del calcio que codifican moléculas antivirales.

Los inhibidores de los canales CRAC podrían ser útiles en el tratamiento de casos graves de COVID-19. Una nueva formulación de nanoemulsión de CM4620, llamada Auxora, se encuentra ahora en ensayos de fase 2 para el tratamiento de la pancreatitis aguda. Sin embargo, en tales condiciones, inhibe la inflamación en los pulmones causada por la entrada de calcio, reduciendo simultáneamente la inflamación mediada por citoquinas.

Se observaron reducciones alentadoras en el tiempo de recuperación en la neumonía grave por COVID-19 cuando se trató con Auxora frente al estándar de atención, con reducciones similares en la proporción que requirió intubación. Este agente puede proteger el endotelio pulmonar y también suprimir el pico en la producción de citoquinas inflamatorias.

Otras proteínas auxiliares podrían regular el tráfico del canal CRAC, como la proteína de choque térmico chaperona 27 (HSP27) que promueve la expresión de STIM1. Las vacunas HSP27 se están considerando como un agente potencial para prevenir la inflamación grave asociada con COVID-1, promover la reparación y el crecimiento endotelial y aumentar la producción de glóbulos blancos.

Cav-1 (Caveolin-1) es otra proteína auxiliar multifuncional del canal de calcio, con múltiples sitios de unión en el SARS-CoV-2. Sin embargo, su ausencia en el sincitiotrofoblasto placentario puede explicar la falta de transmisión vertical del virus en mujeres embarazadas.

Los canales de potencial receptor transitorio (TRP) forman una gran familia, de los cuales especialmente TRPV5 y TRPV6 transportan selectivamente iones de calcio. La expresión de los canales TRP en tejidos infectados por virus puede estar relacionada con la entrada viral, el tráfico dentro de los endosomas para promover la entrada viral y la respuesta sistémica a la infección. Estos, por lo tanto, proporcionan un entorno favorable para los virus y contribuyen en gran medida al sistema de señalización del calcio en los huéspedes infectados.

Se ha informado que el comino negro reduce la gravedad de los síntomas de COVID-19 y elimina el virus, cuando se administra durante dos semanas, posiblemente debido a la presencia de timoquinona, y posiblemente involucrando la supresión del canal TRP. Otros candidatos potenciales incluyen el cannabidiol (CBD) del cannabis, que utiliza varios canales TRP como receptores, así como la berbamina, el resveratrol, la quercetina y la curcumina, entre otros. Las especias como el jengibre, los pimientos picantes, la cúrcuma y la pimienta, así como las cebollas, contienen compuestos antiinflamatorios que también interactúan con estos canales.

Implicaciones

El uso de bloqueadores de los canales de calcio puede ser útil en el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2 al prevenir cambios patológicos en la célula infectada, mediados por iones de calcio. El tráfico de calcio dentro de la célula infectada es un tema digno de estudio y, por lo tanto, su inhibición puede ser un método valioso para atacar el virus en diferentes niveles, explotando los diversos tipos de canales de calcio.

La inhibición de dichos canales también debe tener en cuenta los muchos y diversos efectos fuera del objetivo, como los que siguen a la inhibición del canal CRAC, ya que estos se encuentran en todo el organismo huésped. Por lo tanto, con toda probabilidad, no se requiere la inhibición completa de CRAC para lograr la eficacia antiviral.

Por otro lado, Auxora ha demostrado un beneficio potencial en el tratamiento de la pancreatitis aguda, y su papel en la COVID-19 aún está por demostrar. Será necesario llevar a cabo una exploración más detallada del objetivo y los efectos secundarios para dilucidar el valor de los inhibidores de los canales de calcio, así como la hipocalcemia terapéutica o la suplementación con calcio.

En general, dada la multitud de indicaciones de que los BCC [bloqueadores de los canales de calcio] pueden contribuir a un mejor resultado de la enfermedad de COVID-19, podría valer la pena centrarse investigue en esta dirección mientras vigila el futuro estado endémico del SARS-CoV-2 ”.