Juli, 20

Studie erläutert, wie Cannabidiol Anfälle bei behandlungsresistenter pädiatrischer Epilepsie reduziert

Eine Studie enthüllt eine bisher unbekannte Art und Weise, wie Cannabidiol (CBD), eine in Cannabis enthaltene Substanz, Anfälle bei vielen behandlungsresistenten Formen pädiatrischer Epilepsie reduziert.

Unter der Leitung von Forschern der Grossman School of Medicine der NYU fand die neue Studie heraus, dass CBD Signale blockiert, die von einem Molekül namens Lysophosphatidylinositol (LPI) übertragen werden. Man geht davon aus, dass LPI in Gehirnzellen, sogenannten Neuronen, vorkommt und im Rahmen der normalen Funktion Nervensignale verstärkt, aber von Krankheiten missbraucht werden kann, um Anfälle zu begünstigen.

Die am 13. Februar online in Neuron veröffentlichte Arbeit bestätigte eine frühere Entdeckung, dass CBD die Fähigkeit von LPI blockiert, Nervensignale in einer Gehirnregion namens Hippocampus zu verstärken. Die aktuellen Ergebnisse deuten erstmals darauf hin, dass LPI auch Signale abschwächt, die Anfällen entgegenwirken, was den Wert der CBD-Behandlung weiter erklärt.

Unsere Ergebnisse vertiefen das Verständnis des Fachgebiets für einen zentralen anfallsauslösenden Mechanismus mit vielen Implikationen für die Verfolgung neuer Behandlungsansätze.

Richard W. Tsien, PhD, korrespondierender Autor, Vorsitzender der Abteilung für Physiologie und Neurowissenschaften an der NYU Langone Health

„Die Studie verdeutlichte auch nicht nur, wie CBD Anfällen entgegenwirkt, sondern im weiteren Sinne, wie Schaltkreise im Gehirn ausgeglichen werden“, fügt Dr. Tsien, ebenfalls Direktor des Neuroscience Institute der NYU Langone. „Verwandte Ungleichgewichte sind bei Autismus und Schizophrenie vorhanden, daher könnte die Arbeit eine breitere Wirkung haben.“

Eine krankheitsverursachende Schleife

Die Studienergebnisse Bauen Sie darauf auf, wie jedes Neuron „feuert“, um einen elektrischen Impuls über eine Verlängerung seiner selbst zu senden, bis es eine Synapse erreicht, die Lücke, die es mit der nächsten Zelle in einem neuronalen Pfad verbindet. Wenn es das Ende der Zelle vor der Synapse erreicht, erfolgt der Impuls löst die Freisetzung von Verbindungen namens Neurotransmittern aus, die über die Lücke schweben und die nächste Zelle in der Reihe beeinflussen. Beim Überqueren regen solche Signale die Zelle entweder zum Feuern an (Erregung) oder betätigen beim Feuern die Bremse (Hemmung). Das Gleichgewicht zwischen beiden ist für die Gehirnfunktion von wesentlicher Bedeutung. Zu viel Erregung begünstigt Anfälle.

Die neue Studie untersuchte mehrere Nagetiermodelle, um die Mechanismen hinter Anfällen zu erforschen, häufig durch Messung informationstragender elektrischer Stromflüsse mit feinspitzen Elektroden. Andere Experimente untersuchten die Wirkung von LPI durch genetische Entfernung seines Hauptsignalpartners oder durch Messung der Freisetzung von LPI nach Anfällen.

Die Tests bestätigten frühere Erkenntnisse, dass LPI Nervensignale beeinflusst, indem es an ein Protein namens G-gekoppelter Rezeptor 55 (GPR55) auf Neuronenzelloberflächen bindet. Es wurde festgestellt, dass diese präsynaptische LPI-GPR55-Wechselwirkung die Freisetzung von Kalziumionen innerhalb der Zelle verursacht, was die Zellen dazu anregt, Glutamat, den wichtigsten erregenden Neurotransmitter, freizusetzen.

Außerdem aktivierte LPI GPR55 auf der anderen Seite der Synapse schwächte es die Hemmung, indem es die Versorgung und die richtige Anordnung der für die Hemmung notwendigen Proteine verringerte. Insgesamt entsteht dadurch ein „gefährlicher“ zweigleisiger Mechanismus zur Steigerung der Erregbarkeit, sagen die Autoren.

Das Forschungsteam fand heraus, dass entweder die gentechnisch veränderten Mäuse, denen GPR55 fehlte, oder die Behandlung von Mäusen mit pflanzlichem CBD vor anfallsauslösenden Reizen die LPI-vermittelten Effekte sowohl auf die erregende als auch die hemmende synaptische Übertragung blockierten. Während frühere Studien GPR55 als anfallsreduzierendes Ziel von CBD vermutet hatten, lieferte die aktuelle Arbeit einen detaillierteren, vorgeschlagenen Wirkmechanismus.

Die Autoren schlagen vor, dass CBD eine „positive Rückkopplungsschleife“ blockiert, in der Anfälle die LPI-GPR55-Signalisierung verstärken, was wahrscheinlich zu mehr Anfällen führt, was wiederum die LPI- und GPR55-Spiegel erhöht. Der vorgeschlagene Teufelskreis stellt einen Prozess dar, der wiederholte epileptische Anfälle erklären könnte, obwohl zukünftige Studien erforderlich sind, um dies zu bestätigen.

Darüber hinaus untersuchte die aktuelle Studie das pflanzliche Cannabinoid CBD, die Autoren weisen jedoch darauf hin, dass LPI Teil eines Signalnetzwerks ist, das „Endocannabinoide“ wie 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) umfasst, die natürlicherweise in menschlichen Geweben vorkommen. LPI- und 2-AG-Zielrezeptoren werden ebenfalls durch CBD reguliert, haben jedoch unterschiedliche Wirkungen an der Synapse. Während LPI eingehende elektrische Signale verstärkt, reagieren Endocannabinoide wie 2-AG auf eine Steigerung der Gehirnaktivität, indem sie die Freisetzung von Neurotransmittern aus Nervenzellen verringern. Interessanterweise können LPI und 2-AG durch die Wirkung von Enzymen ineinander umgewandelt werden.

„Theoretisch könnte das Gehirn die Aktivität steuern, indem es zwischen proerregendem LPI und den restaurativen Wirkungen von 2-AG umschaltet“, sagt der Erstautor der Studie, Evan Rosenberg, PhD, ein Postdoktorand im Tsien-Labor. „Arzneimittelentwickler könnten die Enzyme hemmen, die der LPI-Produktion zugrunde liegen, oder ihre Umwandlung in 2-AG fördern, als zusätzlicher Ansatz zur Kontrolle von Anfällen. LPI könnte auch als Biomarker für Anfälle oder als Prädiktor für die klinische Reaktion auf CBD dienen und damit einen zukunftsträchtigen Bereich darstellen.“ Forschung."

Zusammen mit Dr. Tsien und Dr. Rosenberg, Studienautoren im Department of Neuroscience and Physiology and Neuroscience Institute der NYU Langone waren Simon Chamberland, Erica Nebet, Xiaohan Wang, Sam McKenzie, Alejandro Salah, Nicolas Chenouard, Simon Sun und György Buzsáki, MD, PhD. Zu den Langone-Autoren der NYU gehörten außerdem Orrin Devinsky, MD, in der Abteilung für Neurologie, Rebecca Rose in der Abteilung für fortgeschrittene Forschungstechnologien und Drew R. Jones, PhD, in der Abteilung für Biochemie und Molekulare Pharmakologie.