Juli, 20

CBD-basierte Verbindungen verstärken die Wirkung von Naloxon

In den USA gab es kürzlich einen Vorstoß zur Herstellung von Naloxon -; ein schnell wirkendes Opioid-Gegenmittel –; ohne Rezept erhältlich. Dieses Medikament hat Leben gerettet, ist jedoch gegen starke synthetische Opioide wie Fentanyl weniger wirksam. In einer interessanten Wendung suchen Forscher nun nach Cannabidiol (CBD), einem Bestandteil von Marihuana, als mögliche Alternative zum beliebten Gegenmittel. Heute berichtet ein Team über auf CBD basierende Verbindungen, die die Bindung von Fentanyl reduzieren und die Wirkung von Naloxon verstärken.

Die Forscher werden ihre Ergebnisse auf der Frühjahrstagung der American Chemical Society (ACS) vorstellen. ACS Spring 2023 ist ein hybrides Treffen, das vom 26. bis 30. März virtuell und persönlich stattfindet und mehr als 10.000 Präsentationen zu einem breiten Spektrum wissenschaftlicher Themen bietet.

Verbindungen der Fentanyl-Klasse sind für mehr als 80 % der Todesfälle durch Opioid-Überdosierung verantwortlich, und diese Verbindungen werden nicht verschwinden -; Es ist einfach eine zu große wirtschaftliche Versuchung für Händler. Angesichts der Tatsache, dass Naloxon das einzige verfügbare Medikament ist, um Überdosierungen rückgängig zu machen, halte ich es für sinnvoll, nach Alternativen zu suchen.“

Alex Straiker, Ph. D., der Co-Hauptforscher des Projekts

Eine neue Option könnte laut Michael VanNieuwenhze, Ph. D., dem anderen Co-Hauptforscher des Projekts, eine von zwei Formen annehmen.

„Idealerweise würden wir gerne einen wirksameren Ersatz finden.“ für Naloxon“, sagt VanNieuwenhze. „Aber es wäre auch ein Erfolg, etwas zu finden, das synergetisch damit wirkt und die zur Behandlung einer Überdosis benötigte Menge reduziert.“

Jessica Gudorf, eine Doktorandin in VanNieuwenhzes Gruppe, stellt die Arbeit auf dem Treffen vor. Alle Forscher sind an der Indiana University Bloomington.

Opioide sind eine Klasse von Verbindungen, die zur Schmerzbehandlung verschrieben und manchmal illegal verkauft werden. Bei übermäßiger Einnahme können die Medikamente dies tun beeinträchtigen die Atmung und machen sie möglicherweise tödlich. Die US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten schätzen, dass zwischen 1999 und 2020 mehr als eine halbe Million Menschen an Überdosierungen mit Opioiden gestorben sind. Diese Zahl steigt weiter an.

Im Vergleich zu anderen Verbindungen dieser Klasse wie Heroin oder Morphin binden Fentanyl und seine anderen synthetischen Verwandten stärker an Opioidrezeptoren im Gehirn. Naloxon macht eine Überdosierung rückgängig, indem es mit den Arzneimittelmolekülen um dieselben Bindungsstellen an den Rezeptoren konkurriert. Da Fentanyl jedoch so schnell bindet, ist es Naloxon überlegen, und es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die Umkehrung dieser Art von Überdosierung möglicherweise mehrere Dosen des Gegenmittels erfordert.

Zu diesem Zeitpunkt haben Forscher die Strategie von Naloxon eingehend untersucht, aber sie haben noch keine Möglichkeit gefunden, seine Leistung zu verbessern, sagt Gudorf. „Unsere Arbeit öffnet die Tür zur Entwicklung neuer Blocker, die über einen anderen Mechanismus funktionieren“, erklärt sie.

Frühere Untersuchungen, die darauf hindeuteten, dass CBD die Opioidbindung beeinträchtigen kann, inspirierten die aktuellen Bemühungen. In einer 2006 veröffentlichten Studie kam eine in Deutschland ansässige Gruppe zu dem Schluss, dass CBD die Opioidbindung indirekt behindert, indem es die Form des Rezeptors verändert. Bei der Anwendung mit Naloxon beschleunigten sie die Wirkung des Medikaments und zwangen die Rezeptoren, Opioide freizusetzen.

Um diese Effekte zu verstärken, veränderte Gudorf die Struktur von CBD, um Derivate zu erzeugen. Taryn Bosquez-Berger, eine Doktorandin in Straikers Gruppe, testete diese neuen Verbindungen in Zellen mit einer Substanz namens DAMGO, einem Opioid, das nur in Laborstudien verwendet wird. Um ihren Erfolg zu messen, überwachte sie ein molekulares Signal, das abnimmt, wenn diese Art von Medikament bindet. Mit dem Feedback aus diesen Experimenten ausgestattet, verfeinerte Gudorf die von ihr generierten Strukturen.

Am Ende grenzten sie das Feld auf 15 ein, die sie in unterschiedlichen Konzentrationen gegen Fentanyl, mit und ohne Naloxon, testeten. Mehrere Derivate konnten die Bindung von Fentanyl selbst bei „unglaublich niedrigen“ Konzentrationen reduzieren und übertrafen gleichzeitig die Opioid-Blockierungsleistung von Naloxon. Zwei davon zeigten in Kombination mit dem Gegenmittel auch eine synergistische Wirkung.

Das Team hat seitdem damit begonnen, die erfolgreichsten Derivate an Mäusen zu testen. In diesen Experimenten untersuchen sie, ob diese Verbindungen das mit der Einnahme von Fentanyl verbundene Verhalten verändern.

„Wir hoffen, dass unser Ansatz zur Entwicklung neuer Therapeutika führt, die in den Händen des Notfallpersonals noch mehr Leben retten könnten“, sagt Bosquez-Berger.